Como hijo de la personalidad musical dominante en Salzburgo a fines del siglo XVII, la carrera de Karl Heinrich estaba bastante predeterminada de una manera general. A la edad de 11 años había actuado en por lo menos dos dramas de la escuela, "Rex catholicus, seu Hermenegildus rex et martyr" y "Rex invictus, seu D. Wenceslaus, Bohemiae, rex et martyr", ambas con música de su padre, y en 1704, el año de la muerte de Heinrich, Karl Heinrich viajó a Roma, probablemente para estudiar violín y composición; después de algunos años visitó también Viena. Biber fue primero designado músico de la corte  en 1704; promovido a Kapellmeister subrogante en 1714, sucedió a Biechteler como Kapellmeister en 1743. 

Como compositor Biber escribió exclusivamente para la iglesia. Sus obras tenazmente artificiosas y tradicionalmente contrapuntísticas, sin embargo, causaron poca impresión en Salzburgo; fue considerado por lejos un compositor menos importante que su contemporáneo Biechteler. Aproximadamente 120 de las obras de Biber sobreviven en los archivos de la Catedral de Salzburgo, entre ellos 20 misas, 18 letanías y música de vísperas y 31 sonatas de iglesia; un  tardío catálogo de la catedral de 1780 enlista adicionalmente 14 ofertorios, tres Dixit y música de Magnificat, tres Te Deum, ocho Regina coeli, tres Miserere y un Recessit et tenebrae. Biber también escribió una biografía breve de su padre (publicada en “Grundlage einer Ehren-Pforte” de J.  Mattheson, Hamburgo, 1740).

Fue suoervisor de Leopold Mozart, padre de Amadeus. Su obra, junto a la de compositores como Corelli, Vivaldi y Giuseppe Tartini en Italia o Telemann y Johann Sebastian Bach en Alemania, contribuyó a dar realce al violín, instrumento denostado antes del siglo XVII.